圣安地列斯故事。
1992年，在自由城度过了五年的卡尔·约翰逊被哥哥斯威特·约翰逊叫回洛圣都，为被谋杀的母亲贝弗利·约翰逊处理后事。离开机场后不久，卡尔被流氓警察集团C.R.A.S.H的头目弗兰克·汤普尼挡住，他们过节了。汤普尼将卡尔牵连到一名警察的谋杀案中，并威胁要在不合作的情况下将卡尔送进监狱。

回到故居葛洛夫街，卡尔与坎德尔、斯威特和帮派里的老成员梅尔文·哈里斯（斯莫克）与兰斯·威尔逊（莱德尔）团聚。当他得知葛洛夫家族在离开的日子里失去了很多领土时，他决定留在家乡，与他人重振葛洛夫街。卡尔随后与坎德尔的男友、派拉斯·阿兹塔卡斯·瓦里奥斯帮的领导人塞萨尔维阿潘多合作，逐渐恢复了帮派的力量，卡尔再次得到了斯威特的尊重。出乎意料的是，卡尔收到了塞萨尔的信息，不仅发现斯莫克和莱德尔叛变，投靠巴勒帮和C.R.A.S.H，还发现他们是杀害母亲的凶手。
然后在枪战中，斯威特受伤被捕，卡尔被C.R.A.S.H带到农村，同时打开了游戏的第二部分，经历了所有的葛洛夫街，斯莫克和莱德尔和巴拉斯接管了洛圣都，让x产品在街上流动，卡尔被迫与C.R.A.S.H合作。汤普尼开始要求卡尔消除他所有的腐败证据。
在此期间，卡尔和塞萨尔的亲戚和朋友卡特琳娜共同计划了该地区的几起抢劫案，以赚钱。他还遇到了一个叫特鲁斯的嬉皮士，帮助他抓住了收割机。在一场赛车比赛中，卡尔遇到了三合会领袖吴子穆（吴子），卡特琳娜和他的新男友克劳德（GTA3主角）赛车，根据卡尔在圣辉洛的合同，卡特琳娜和克劳德去自由城，卡尔和特鲁斯去那里，塞萨尔和坎德尔经营汽车修理厂盈利。
在圣辉洛的同时，卡尔发现斯莫克和莱德与Locosyndicate组织联合制x。卡尔渗透到组织中，确认其领导人是神秘的麦克·托雷诺，并与塞萨尔和三合会一起消灭了莱德尔和组织的其他领导人基兹易和门德斯，并用RPG击落了托雷诺的直升机，最终摧毁了组织的制x厂。之后，卡尔和塞萨尔买了一个汽车展示中心，生意越来越大。
不久之后，卡尔接到一名不知名的男子用变声器打来的电话，要求在沙漠农场与卡尔见面。那个人是麦克·托雷诺。事实上，托雷诺并没有死。他透露自己是政府特工，并利用哥哥作为威胁，秘密让卡尔为自己努力工作，以换取斯威特的自由。与此同时，卡尔来到拉斯文图拉，吴子邀请他成为四龙赌场的合作伙伴。在那里，三合会面临着其他黑手党控制城市的困境，四龙赌场被排除在外。
当卡尔得知是辛达克和里昂家族的鬼魂时，他计划与吴子一起抢劫里昂家族控制的卡里古拉赌场。事实上，卡里古拉赌场是由两个势不可挡的黑手党控制的——辛达克和里昂家族。他们不相信任何人，所以他们决定找一个第三方角色来管理赌场，律师肯·卢森博格被选中。
肯·卢森博格被汤米赶出罪恶城市，来到圣安地列斯。他不知所措，接手了这项工作。但他不知道，这其实是把他推到悬崖上，因为他被夹在两个家庭之间，两个家庭随时都准备翻身。当他翻身时，第一个倒下的是他的中间人。卡尔吸引了肯·卢森博格，打击了辛达克家族以获得里昂家族的信任，最终成功抢劫，为三合会在拉斯文图拉赢得了领土。卡尔还遇到了想自杀的说唱歌手疯狗多特，救了他。为了表示感谢，疯狗多特让卡尔在他回来的时候成为他的经纪人。
与此同时，汤普尼担心自己迟早会被抓住，于是要求搭档艾迪·普拉斯基杀死卡尔，并处理C.R.A.S.H的告密者赫尔南德斯。卡尔挖坟时，受伤的赫尔南德斯试图反击，但被普拉斯基射杀并掉进坟墓里。普拉斯基随后逃跑了，卡尔终于杀了他。
疯狗多特蒙德康复后，卡尔回到洛圣，重新点燃了他的音乐生涯，托雷诺托付给卡尔的最后一份工作，要求他用军用飞机摧毁敌人的间谍船。任务完成后，斯威特被释放，富有而成功的卡尔试图让斯威特和他一起工作，但斯威特拒绝了他的要求，因为卡尔没有试图恢复帮派，卡尔和他一起回到了葛洛夫街。在此期间，汤普尼因涉嫌多项指控被审判，但无罪释放，引起了人们的不满，引发了城市动荡。卡尔和塞萨尔互相收复了帮派领土，以便有足够的权力询问斯莫克的下落。
斯威特随后得知斯莫克藏在城里的一个x窝点。他和卡尔准备一起杀死斯莫克。最后，卡尔独自进入窝点，一路杀死顶楼和斯莫克。这时，汤普尼突然出现在卡尔面前，拿了斯莫克卖x的钱，打算离开洛圣都。
汤普尼冲出大楼，坐在消防车上逃跑，然后斯威特和卡尔追逐，最后汤普尼消防车失去控制，打破了葛洛夫街尽头的护栏，卡尔和朋友见证了汤普尼的死，卡尔的家人和朋友聚集在卡尔家开会，卡尔的朋友庆祝卡尔的成功，他转身离开了。
当坎德尔问他要去哪里时，他回答说：我想看看街上发生了什么。卡尔接到卡特琳娜的电话，卡特琳娜和克劳德正在下雨，然后卡特琳娜嘲笑卡尔。整个游戏的情节都结束了。